雙特異性抗體(bispecific antibodies,BsAbs,簡稱雙抗)，是含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體,可以同時或先后特異性結合兩種抗原，或同一抗原的兩個不同表位。雙抗可以同時連接靶細胞和功能細胞進行相互作用，也可以激活/抑制同一靶細胞多個信號通路，從而增強對靶細胞的殺傷或其它協(xié)同作用。

雙抗的雙靶向結合可同時發(fā)生, 也可按先后順序發(fā)生, 作用機制分為細胞橋接、受體交聯(lián)、橋聯(lián)因子、背負式運輸?shù)? 已上市產品以橋接免疫細胞為主。

圖表1 雙特異性結合同時發(fā)生

圖表2 雙特異性結合按順序發(fā)生

雙抗行業(yè)的臨床及獲批進展

1.全球獲批雙抗

截至2024年8月6日，全球共獲批14款雙抗(剔除已退市的卡妥索單抗)，主要類型為TCE(T細胞接合器)，其中11款于近3年獲批(按首次獲批時間計)。從適應癥看，絕大多數(shù)為惡性腫瘤，血液瘤略多于實體瘤。羅氏和強生均獲批3款產品，國內康方生物有2款產品獲批。

圖表92 全球已獲批雙抗概覽(截至2024年8月6日)

2.全球在研管線

根據新藥情報庫，全球處于臨床開發(fā)階段或已獲批的雙抗產品近400款，其中近90%處于早期臨床階段(Ⅰ期或Ⅱ期)。腫瘤仍是絕對熱門領域，約占85%。

圖表93 全球雙抗臨床管線多處早期階段

國產雙抗已占據重要地位。根據醫(yī)藥魔方，全球近一半雙抗/多抗項目由國內公司開發(fā)。截至2024年8月9日，全球共24款雙抗產品處于上市申請或Ⅲ期階段，國產藥物有7款。

圖表94 全球處于上市申請或Ⅲ期階段的雙抗管線(截至2024年8月9日)

橋接細胞(靶向免疫檢查點)策略，雙抗尚無產品獲得FDA批準。外企布局相對少，彭博數(shù)據顯示海外開展的172個雙抗臨床項目中，21個為靶向免疫檢查點策略。進展最快的為阿斯利康AZD2936，選擇組合為TIGIT和PD-1。

圖表95 海外靶向免疫檢查點的雙抗臨床進展(截至2023年12月1日)

同靶點不同表位阻斷暫無上市產品，進入臨床階段的產品有4個，包括Zymeworks的ZW25、ZW49，再生元的REGN5093-M114,以及Genmab/艾伯維的GEN3009，4個產品中，ZW49、REGN5093-M114為雙抗ADC。

圖表96 海外進入臨床階段的同靶點不同表位的雙抗(含雙抗ADC)

3.國內在研管線

截至2023年9月5日，PDB數(shù)據顯示國內臨床登記試驗220個，其中Ⅲ期39個，Ⅱ/Ⅲ期4個，Ⅱ期54個，Ⅰ/Ⅱ期44個，Ⅰ期79個。

圖表97 國內雙抗臨床試驗情況(截至2023年9月5日)

《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則(征求意見稿)》提出雙抗在采用對照研究設計時，原則上應選擇最優(yōu)標準治療(SOC)為對照。如在相同適應癥下最優(yōu)SOC中已經包含雙抗中的任一相同靶點單抗單藥或者聯(lián)合用藥，則需開展與該SOC方案頭對頭研究。如果擬開發(fā)的適應癥，是對某一相同靶點的單抗治療耐藥/難治人群，可與后一線標準治療進行頭對頭研究。

(1)國內靶向免疫檢查點的設計占50%以上

國內研發(fā)以免疫靶點為主，T細胞招募策略橋接細胞方式不是主流。國內靶向免疫檢查點的管線，PDB數(shù)據顯示達111個(一共220個)，占臨床階段的50%以上。進入到Ⅲ期臨床階段的有依瑞利單抗(康寧杰瑞KN046,PD-L1xCTLA-4)、依沃西單抗(康方生物,PD-1xVEGF)、卡度尼利單抗(康方生物,PD-1xCTLA-4,部分適應癥已上市)，Ⅱ/Ⅲ期的有PM-8002(普米斯生物,PD-L1xVEGF)。Ⅱ期臨床階段還有托蘇米單抗(羅氏,PD-1xLAG-3),MEDI-5752(阿斯利康,PD-1xCTLA-4)。

(2)靶向冗余配體開發(fā)集中于眼科適應癥

在靶向冗余配體方面，除羅氏Faricimab的2個適應癥均處在Ⅲ期臨床，信達生物產品組合豐富，IBI302(VEGFx補體蛋白)、IBI333(VEGF-AxVEGF-C)、 IBI324(VEGF-AxANG-2)，其中IBI302研發(fā)進展領先。

圖表98 靶向冗余配體的雙抗國內申報情況

(3)橋接細胞-T細胞招募以外企為主

血液瘤臨床申報登記號39個，其中Ⅲ期均是外企，或外企的產品引進。Ⅱ期臨床階段產品中，再鼎醫(yī)藥從再生元引進奧尼妥單抗(RGEN1979)。康諾亞或其合作伙伴申報CM350、CM336、CM355，布局相對較豐富。

圖表99 橋接細胞原理的國內臨床申報情況

(4)受體抑制(順式)

受體抑制(順式)的靶點組合相對少，包括EGFR和cMet、EGFR和HER3組合，涉及企業(yè)包括貝達藥業(yè)(MCLA-129)、百利天恒(BL-B01D1)、岸邁生物(EMB-01)、強生(埃萬妥單抗)。

圖表100 受體抑制(順式)的雙抗的國內在研情況