十二、細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)和已批準(zhǔn)產(chǎn)品

全球細(xì)胞療法進(jìn)展迅速，2016年后中國(guó)是免疫細(xì)胞臨床試驗(yàn)主要開展地區(qū)。

圖|全球細(xì)胞療法數(shù)量快速增加，整體處于早期研發(fā)階段

圖|2016年至今歷年免疫細(xì)胞療法全球/中國(guó)達(dá)到各個(gè)階段的項(xiàng)目數(shù)

 

T細(xì)胞相關(guān)療法熱度最高，進(jìn)展最快，細(xì)分類別眾多，NK細(xì)胞有望成為下一個(gè)主流。

圖|免疫細(xì)胞療法類別統(tǒng)計(jì)

近幾年，在中國(guó)申報(bào)臨床的細(xì)胞療法快速增加，各種療法類型蓬勃發(fā)展。截至2023H1，中國(guó)共有198款細(xì)胞療法申報(bào)臨床，其中免疫細(xì)胞134款，干細(xì)胞療法55款。2017年以來，中國(guó)細(xì)胞療法注冊(cè)路徑逐漸清晰，細(xì)胞療法臨床申報(bào)數(shù)量快速增加，預(yù)計(jì)未來幾年仍將保持高速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

圖|中國(guó)歷年首次申請(qǐng)臨床的細(xì)胞療法數(shù)量

圖|中國(guó)研發(fā)進(jìn)展較快的細(xì)胞療法

在研細(xì)胞療法設(shè)計(jì)多樣，技術(shù)迭代快速，國(guó)內(nèi)外企業(yè)處于同一起跑線。細(xì)胞療法在研產(chǎn)品通過多種方式解決當(dāng)前存在的問題，例如生產(chǎn)與可及性方面(快速生產(chǎn)平臺(tái)、異體細(xì)胞療法、iPSC來源細(xì)胞療法、非病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)、in vivo細(xì)胞療法等)、提高療效(雙靶點(diǎn)、表達(dá)細(xì)胞因子、趨化因子、γδT細(xì)胞等)、提高安全性(Switchable細(xì)胞療法等)。

圖表62 國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法企業(yè)的多種技術(shù)

1.CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)

CAR-T是全球臨床進(jìn)展最快的免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，全球范圍CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的開展數(shù)量呈現(xiàn)逐年穩(wěn)步上升趨勢(shì)，2022年在 ClinicalTrials平臺(tái)共注冊(cè)臨床試驗(yàn)252項(xiàng)，主要集中于腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，中國(guó)市場(chǎng)開展的數(shù)量占據(jù)全球43.3%。

圖|全球CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)開展數(shù)量

全球活躍CAR-T細(xì)胞療法有1599個(gè)，已上市產(chǎn)品共9款。中國(guó)企業(yè)在研產(chǎn)品864個(gè)，超出國(guó)外在研數(shù)量，整體進(jìn)度集中在臨床早期，中外進(jìn)度相當(dāng)。在研CAR-T細(xì)胞療法以自體來源細(xì)胞為主，異體(通用型)細(xì)胞療法較少。

圖|中外企業(yè)開發(fā)的CAR-T管線研發(fā)階段分布

CAR-T療法靶點(diǎn)集中度高，中外研發(fā)靶點(diǎn)基本重合。

圖|國(guó)外企業(yè)管線和中國(guó)企業(yè)管線

國(guó)內(nèi)外CAR-T靶點(diǎn)和適應(yīng)癥同質(zhì)化嚴(yán)重，競(jìng)爭(zhēng)激烈。國(guó)內(nèi)外CAR-T管線血液腫瘤靶點(diǎn)重合程度大，集中度高，Top 10靶點(diǎn)均占據(jù)近50%。實(shí)體瘤靶點(diǎn)相對(duì)較為分散，國(guó)內(nèi)靶點(diǎn)集中度相對(duì)更高，Top 10靶點(diǎn)占20%。國(guó)內(nèi)外CAR-T管線血液腫瘤Top 10適應(yīng)癥幾乎全部重合，實(shí)體瘤適應(yīng)癥具有一定差異，國(guó)內(nèi)較國(guó)外適應(yīng)癥集中度更高一些。

圖|國(guó)內(nèi)外CAR-T管線靶點(diǎn)分布情況

圖|國(guó)內(nèi)外CAR-T管線適應(yīng)癥分布情況

CAR-T療法在血癌領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展，并逐步向?qū)嶓w瘤和自免領(lǐng)域拓展。95%CAR-T產(chǎn)品用于腫瘤領(lǐng)域疾病，還有少量針對(duì)病毒感染或者免疫領(lǐng)域的產(chǎn)品。

圖|血癌領(lǐng)域適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)

圖|實(shí)體瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)

圖|自身免疫性疾病研發(fā)進(jìn)展

CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域不斷取得突破，近半試驗(yàn)為中國(guó)企業(yè)開展。

圖|CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床結(jié)果披露統(tǒng)計(jì)(均為積極結(jié)果)

2.CAR-T細(xì)胞治療上市產(chǎn)品

全球共9款CAR-T上市產(chǎn)品，均屬于二代CAR-T，獲批適應(yīng)癥均為血液腫瘤，靶點(diǎn)集中在B細(xì)胞腫瘤最常見靶點(diǎn)CD19和多發(fā)性骨髓瘤特異性靶點(diǎn)BCMA。中國(guó)自主研發(fā)的已上市CAR-T共3款，首款國(guó)產(chǎn)CAR-T瑞基奧侖賽2021年9月獲批。

圖|全球上市CAR-T細(xì)胞治療藥物

細(xì)胞療法上市產(chǎn)品銷售額快速增長(zhǎng)，CAR-T的開發(fā)達(dá)到重要里程碑。

圖|CAR-T上市產(chǎn)品歷年銷售額

圖|CAR-T療法售價(jià)及2021年銷售額

目前共有三家中國(guó)企業(yè)成功上市免疫細(xì)胞治療藥物：復(fù)星凱特直接引進(jìn)Kite Pharma細(xì)胞治療藥物Yescarta并于2021年在中國(guó)上市、藥明巨諾的瑞基奧侖賽則在Juno Therapeutics技術(shù)基礎(chǔ)上改良，還有傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽選擇在美國(guó)和歐盟上市。

圖|中國(guó)企業(yè)成功上市免疫細(xì)胞治療藥物

3.TCR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)

 

TCR-T細(xì)胞療法在研產(chǎn)品相對(duì)較少，2017年中國(guó)管線開始進(jìn)入臨床。

圖|全球TCR-T研發(fā)階段分布

TCR-T靶點(diǎn)主要為腫瘤和病毒相關(guān)抗原，適應(yīng)癥以實(shí)體瘤為主。

圖|TCR-T國(guó)內(nèi)外靶點(diǎn)布局統(tǒng)計(jì)：國(guó)外和中國(guó)企業(yè)管線

TCR-T細(xì)胞療法針對(duì)實(shí)體瘤顯示積極療效，近期有望取得突破。TCR-T治療葡萄膜黑色素瘤2022年步入商業(yè)化階段。2022年1月26日，Immunocore宣布Tebentafusp(Kimmtrak)獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療HLA-A基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，成為首個(gè)獲批上市的TCR-T療法。Adaptimmune遞交afami-cel的滾動(dòng)上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2023年中完成。Adaptimmune與TCR2 Therapeutics合并，擁有互補(bǔ)型技術(shù)平臺(tái)以擴(kuò)大實(shí)體瘤治療版圖，臨床階段藥品均取得積極療效。國(guó)內(nèi)外多家藥企開發(fā)了獨(dú)特的TCR-T平臺(tái)，多種實(shí)體瘤療法正在臨床驗(yàn)證中，包括治療滑膜肉瘤、NSCLC和肝癌等，靶點(diǎn)布局集中在NY-ESO、MAGE-A4、GPC3等。

全球TCR-T療法主要布局實(shí)體瘤，主要是因?yàn)槠淇乖R(shí)別和結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)。相比較與沒有工程改造的TIL和僅能識(shí)別靶細(xì)胞表面抗原的CAR，TCR-T是與MHC抗原復(fù)合物結(jié)合，可以對(duì)超敏感識(shí)別低水平變異的胞內(nèi)抗原，適用于實(shí)體瘤在免疫抑制TME中低表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原。另外，TCR 結(jié)構(gòu)中有更多的亞單位，包括更多的免疫受體基于酪氨酸的激活基序(ITAMs)，共刺激受體(CD3、CD4、CD28)，對(duì)抗原依賴更小，低MHC親和力的TCR可以有效激活T細(xì)胞。

4.CAR-NK細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)

CAR-NK細(xì)胞療法處于早期開發(fā)階段，中國(guó)研發(fā)熱度較高。

圖|全球CAR-NK研發(fā)階段分布

在NK細(xì)胞療法的靶點(diǎn)選擇和開發(fā)策略上，中外基本一致。

圖|CAR-NK國(guó)內(nèi)外靶點(diǎn)布局統(tǒng)計(jì)：國(guó)外和中國(guó)企業(yè)管線

5.TIL細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在研產(chǎn)品較少，部分產(chǎn)品采用基因修飾。

圖|TIL細(xì)胞治療國(guó)內(nèi)代表企業(yè)

圖|全球TIL研發(fā)階段分布

TIL今年有望迎來首款上市產(chǎn)品，F(xiàn)DA受理Lifileucel上市申請(qǐng)，用于治療黑素瘤。國(guó)內(nèi)在研產(chǎn)品早期結(jié)果積極。

圖|國(guó)內(nèi)TIL IND獲批統(tǒng)計(jì)

圖|國(guó)內(nèi)TIL早期臨床結(jié)果

6.干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)

2018年CDE重新受理干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)，申請(qǐng)數(shù)量呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，2022年較2021年的申請(qǐng)數(shù)量翻倍。《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)等系列政策的出臺(tái)，加速干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化。根據(jù)CDE數(shù)據(jù)，截至2022年12月31日，合計(jì)默許的42項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及20種適應(yīng)癥，位列前三的為膝關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺病以及移植物抗宿主病。

圖|中國(guó)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)和藥品申報(bào)數(shù)量

截至2023年3月底，全球iPSC在研管線開展臨床試驗(yàn)或獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可的有11項(xiàng)，其中臨床Ⅲ期1項(xiàng)，臨床Ⅱ期1項(xiàng)，臨床Ⅰ/Ⅱ期3項(xiàng)，臨床Ⅰ期4項(xiàng)，獲臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可2項(xiàng)。適應(yīng)癥涉及關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、心力衰竭、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、呼吸衰竭、帕金森病、卒中等疾病。

圖|全球進(jìn)入臨床階段的iPSC治療產(chǎn)品

2006年日本率先報(bào)道iPSC研究，經(jīng)歷了系列理論探索及技術(shù)儲(chǔ)備后，目前正處于高速發(fā)展階段，中國(guó)企業(yè)逐漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

理論探索期(2006年-2012年)，2006年iPSC首次被報(bào)道，2008年首次將iPSC分化成為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，2012年首次讓iPS發(fā)育成為沒有再生能力的軟骨。

技術(shù)儲(chǔ)備期(2013年-2019年)，2013年首例iPSC治療試驗(yàn)成功實(shí)施，2016年首個(gè)同種異體iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品獲批臨床試驗(yàn)，2017年iPSC誘導(dǎo)技術(shù)持續(xù)發(fā)展，2018年iPSC技術(shù)在血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等領(lǐng)域的ⅡT研究陸續(xù)開展，2019年iPSC產(chǎn)業(yè)化技術(shù)加速儲(chǔ)備。

市場(chǎng)發(fā)展期(2020年-至今)，2020年全球首個(gè)iPSC治療心衰案例，2021年首個(gè)iPSC-CAR-T細(xì)胞療法給藥完成，2022年劍橋大學(xué)利用大樣本測(cè)序數(shù)據(jù)較為全面地繪制了人源iPSC的突變圖譜。呈諾醫(yī)學(xué)的治療急性缺血性腦卒中的iPSC來源細(xì)胞藥物成為中國(guó)首個(gè)進(jìn)入臨床階段的iPSC衍生細(xì)胞療法，睿健醫(yī)藥的NouvNeu001是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的基于化學(xué)誘導(dǎo)的通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品。2023年艾爾普再生醫(yī)學(xué)“人iPSC來源心肌細(xì)胞注射液”IND申請(qǐng)獲臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，中盛溯源的“NCR300注射液”新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得默示許可，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床的iPSC來源的自然殺傷細(xì)胞(iNK)療法。