源起基金關(guān)注領(lǐng)域——類(lèi)器官行業(yè)（三）
多晶硅，是單質(zhì)硅的一種形態(tài)。熔融的單質(zhì)硅在過(guò)冷條件下凝固時(shí)，硅原子以金剛石晶格形態(tài)排列成許多晶核，如這些晶核長(zhǎng)成晶面取向不同的晶粒，則這些晶粒結(jié)合起來(lái)，就結(jié)晶成多晶硅。多晶硅料是生產(chǎn)單晶硅的直接原料，是當(dāng)代人工智能、自動(dòng)控制、信息處理、光電轉(zhuǎn)換等半導(dǎo)體器件的電子信息基礎(chǔ)材料。被稱(chēng)為“微電子大廈的基石”。
類(lèi)器官芯片概念、原理及優(yōu)勢(shì)
1.概念
類(lèi)器官芯片是將類(lèi)器官和器官芯片技術(shù)結(jié)合，將器官芯片中的二維細(xì)胞由三維細(xì)胞或類(lèi)器官取代，在微流控芯片上以可控、規(guī)模化的工程學(xué)方式構(gòu)建類(lèi)器官模型。器官芯片是一種多通道，包含有可連續(xù)灌流腔室的三維細(xì)胞培養(yǎng)裝置。器官芯片由兩大部分組成，一是本體，由相應(yīng)的細(xì)胞按實(shí)體器官中的比例和順序搭建；二是微環(huán)境，包括器官芯片周邊的其它細(xì)胞，分泌物和物理力。
微流控芯片技術(shù)也被稱(chēng)為芯片實(shí)驗(yàn)室，是涉及物理、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、流體、電子、材料、機(jī)械等多學(xué)科交叉的研究領(lǐng)域。通過(guò)微通道、反應(yīng)室和其他某些功能部件，對(duì)流體進(jìn)行精準(zhǔn)操控，對(duì)生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)分析過(guò)程的樣品制備、反應(yīng)、分離、檢測(cè)等基本操作單元集成分析，具有液體流動(dòng)可控、集成化、消耗低、通量高、分析快等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)和環(huán)境科學(xué)等研究領(lǐng)域。
2.工作原理
以肺芯片為例說(shuō)明微流控器官芯片的工作原理。
典型的肺芯片設(shè)計(jì)
制作一塊芯片，在芯片槽道中設(shè)置三個(gè)并列的流體通道，兩邊通道通真空，中間用于植入細(xì)胞。在中間通道正中間加一層有通透性的生物膜，膜上布滿(mǎn)小孔。用細(xì)胞外基質(zhì)的分子包裹薄膜，在這張薄膜的上面鋪滿(mǎn)一層肺細(xì)胞，細(xì)胞從肺的氣囊、肺泡中提取，薄膜另一面鋪滿(mǎn)人肺毛細(xì)血管細(xì)胞。讓空氣在薄膜上面流通，培養(yǎng)基則在下面流動(dòng)。由此可以產(chǎn)生組織，因?yàn)榻M織是由連生細(xì)胞及與之結(jié)合的細(xì)胞間物質(zhì)集合而成一種構(gòu)造。
兩個(gè)或兩個(gè)以上組織聚集在一起，會(huì)形成不同的組織-組織界面，有可能產(chǎn)生功能。多種不同組織聯(lián)合構(gòu)成具有功能的結(jié)構(gòu)，可以被認(rèn)為是器官。為了產(chǎn)生功能，設(shè)計(jì)了一個(gè)中空的側(cè)室，用循環(huán)吸力使兩側(cè)真空通道收縮，同時(shí)帶動(dòng)中間的通道一起伸展和放松，并讓伸展和放松的程度和頻率與人細(xì)胞在肺中呼吸時(shí)所做的類(lèi)似，由此實(shí)現(xiàn)了培養(yǎng)皿等不可能實(shí)現(xiàn)的呼吸運(yùn)動(dòng)功能，這就模擬了人體肺泡在呼吸過(guò)程中收縮的生理過(guò)程。在此基礎(chǔ)上，還可模擬肺部感染的時(shí)候白細(xì)胞抵御細(xì)菌入侵的過(guò)程。
在鋪有肺細(xì)胞的上層通道釋放病原菌，然后在下層通道里加入人體白細(xì)胞。當(dāng)白細(xì)胞感覺(jué)到病原菌侵入時(shí)，它們會(huì)從血液中進(jìn)入肺部，吞噬病原菌。如果要使整個(gè)免疫過(guò)程可視化，也可以對(duì)白細(xì)胞和病原菌進(jìn)行標(biāo)記，于是就可以在顯微鏡下看到白細(xì)胞在“血管”中穿梭，進(jìn)而穿過(guò)薄膜上的小孔，吞噬侵染肺細(xì)胞中被綠色標(biāo)記的病原菌。用類(lèi)似的思想，可以開(kāi)發(fā)出不同器官芯片。
3.優(yōu)勢(shì)
類(lèi)器官芯片以微流控芯片技術(shù)為核心，與細(xì)胞生物學(xué)、生物材料和工程學(xué)等多種方法相結(jié)合。由于在三維環(huán)境培養(yǎng)中有一定剪切力的特性，其細(xì)胞更接近人體生理學(xué)狀態(tài)，可以在體外模擬構(gòu)建包含有多種活體細(xì)胞、功能組織界面、生物流體和機(jī)械力刺激等復(fù)雜因素的組織器官微環(huán)境，反映人體組織器官的主要結(jié)構(gòu)和功能特征，是一種更仿生、更可控、標(biāo)準(zhǔn)化的類(lèi)器官模型構(gòu)建技術(shù)平臺(tái)。
通過(guò)器官芯片特有的生物流體、機(jī)械力等工程化設(shè)計(jì)賦能類(lèi)器官，解決傳統(tǒng)類(lèi)器官模型的痛點(diǎn)，提高模型的仿生性、時(shí)效性。同時(shí)基于芯片平臺(tái)的標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)構(gòu)和流程，建立類(lèi)器官標(biāo)準(zhǔn)化培養(yǎng)體系，提高數(shù)據(jù)穩(wěn)定性，同時(shí)可以更好的實(shí)現(xiàn)規(guī)模化、自動(dòng)化應(yīng)用。
與傳統(tǒng)2D靜態(tài)細(xì)胞培養(yǎng)方式相比，類(lèi)器官芯片平臺(tái)一大關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是能夠控制細(xì)胞和特定組織結(jié)構(gòu)，以模擬化學(xué)梯度和生物力學(xué)，從而能夠精確控制生物化學(xué)和細(xì)胞環(huán)境，模擬在體內(nèi)的環(huán)境和反應(yīng)，并在功能性人體組織和器官環(huán)境中對(duì)活體人體細(xì)胞生化、遺傳和代謝活動(dòng)進(jìn)行高分辨率、實(shí)時(shí)成像和體外分析。
與傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相比，類(lèi)器官芯片因其人源成份、仿生結(jié)構(gòu)等優(yōu)勢(shì)，可以有效解決動(dòng)物模型所存在的種屬差異問(wèn)題，更具成本效益。研究人員已意識(shí)到動(dòng)物和人類(lèi)研究之間頻繁出現(xiàn)的不一致性，并且這種方式耗費(fèi)的成本極為高昂。雖然從現(xiàn)階段看，類(lèi)器官芯片還不是很完善，但相對(duì)于藥物研發(fā)而言，類(lèi)器官芯片比動(dòng)物和體外細(xì)胞培養(yǎng)更有優(yōu)勢(shì)。臨床前研究中，類(lèi)器官芯片平臺(tái)有望更好的篩選有效低毒藥物，減少藥物研發(fā)成本。
類(lèi)器官芯片優(yōu)勢(shì)
類(lèi)器官芯片的制造材料
功能較為完備的類(lèi)器官芯片應(yīng)該包括4個(gè)要素：微流控芯片本體、芯片上的細(xì)胞或微組織、用于施加物理化學(xué)刺激的微執(zhí)行部件以及監(jiān)測(cè)細(xì)胞生理生化狀態(tài)的微傳感器。在實(shí)際應(yīng)用中，有些類(lèi)器官芯片不一定具有所有4個(gè)要素，其中芯片本體和細(xì)胞(或微組織)是必備的。
類(lèi)器官芯片的組成
類(lèi)器官芯片的材料是其加工制備和應(yīng)用的基礎(chǔ)，常用材料有聚二甲基硅氧烷(PDMS)、玻璃、硅、有機(jī)玻璃等。
1.聚二甲基硅氧烷(PDMS)
制造器官芯片最常見(jiàn)的材料是PDMS，組分包括預(yù)聚體和固化劑，將兩者按照一定比例混合，在加熱或常溫條件下即可固化形成具有一定彈性的固體。主要優(yōu)點(diǎn)是無(wú)毒，具有化學(xué)惰性，優(yōu)異的光學(xué)清晰度、柔韌性和氣體滲透性，使用簡(jiǎn)單而且成本低廉，因此被廣泛應(yīng)用于器官芯片制備。
主要缺點(diǎn)是表面比較疏水，需經(jīng)修飾才可讓細(xì)胞黏附，通常會(huì)在表面修飾一層生物兼容性較好的纖連蛋白或水凝膠材料，以促進(jìn)細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)。
另外一種方式是和其他材料結(jié)合來(lái)制備器官芯片，如在PDMS上加工出微流道結(jié)構(gòu)并將其覆蓋在玻璃片上，PDMS材料只提供流動(dòng)所需的微流道結(jié)構(gòu)，而細(xì)胞在玻璃表面上貼壁生長(zhǎng)，從而規(guī)避了PDMS材料的生物兼容性問(wèn)題。
PDMS材料另一缺陷是對(duì)小分子材料包括小分子藥物有較高吸收率，如果采用PDMS材料器官芯片進(jìn)行藥物篩選，則應(yīng)考慮其吸收問(wèn)題。
2.玻璃和硅材料
玻璃和硅材料也被廣泛用于器官芯片制備。主要優(yōu)勢(shì)是可采用標(biāo)準(zhǔn)的微納加工工藝(如光刻、刻蝕等)，加工成形精度高(可達(dá)納米級(jí))，并且具有較好生物兼容性。主要缺點(diǎn)是需要專(zhuān)業(yè)加工設(shè)備，加工成本昂貴，另外硅材料透光性差，對(duì)芯片上細(xì)胞或微組織進(jìn)行直接觀察比較困難，在一定程度上限制了其應(yīng)用。
3.聚乙二醇雙丙烯酸酯(PEGDA,水凝膠)
水凝膠由于良好的生物兼容性，也被應(yīng)用于器官芯片制備。優(yōu)點(diǎn)是透明、低毒、可光固化且為親水材料，水凝膠材料的多孔特性、含水量及生物分子的擴(kuò)散性均與天然細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)非常相似，可用于模擬細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)環(huán)境。
4.紙
紙基器官芯片是近幾年發(fā)展的一種新型器官芯片。與其他材料器官芯片相比，紙基芯片優(yōu)點(diǎn)包括成本更低，紙張來(lái)源豐富，且價(jià)格遠(yuǎn)低于硅、玻璃/石英甚至聚合物等材料。
另外紙的加工比較簡(jiǎn)單，可通過(guò)光刻、蠟印、噴墨打印、繪圖等方式制作二維紙芯片，或通過(guò)簡(jiǎn)單的折紙或多層紙片疊加方法制作三維紙芯片。此外紙本身屬于多孔材料，具有很強(qiáng)的毛細(xì)作用，經(jīng)圖案化疏水性處理后即能控制液體定向流動(dòng)，而無(wú)需外置驅(qū)動(dòng)泵。
紙的尺寸比較薄(0.07-1 mm)，質(zhì)地輕，可折疊，因此易于保存和運(yùn)輸。另外紙基材料生物兼容性好，紙的主要成分為纖維素，具有良好生物兼容性，可在上面進(jìn)行細(xì)胞或微組織培養(yǎng)。并且紙的后處理比較簡(jiǎn)單，對(duì)環(huán)境沒(méi)有污染。
5.聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，俗稱(chēng)有機(jī)玻璃)
PMMA材料廣泛用于芯片制備。優(yōu)點(diǎn)是透光性好、成本低、成型容易，另外該材料重量輕，其密度只有普通玻璃1/2。PMMA還具有良好電絕緣性，可施加高電場(chǎng)進(jìn)行液體驅(qū)動(dòng)、分離等操作。
6.聚己內(nèi)酯(PCL)以及聚氨酯(TPU)
PCL以及TPU主要優(yōu)點(diǎn)是透光性好，另外熔點(diǎn)較低，可用于3D打印。
常用器官芯片材料性能
類(lèi)器官芯片的制備方法
微流控芯片本體結(jié)構(gòu)通常包括微流道、營(yíng)養(yǎng)液出入口等，主要作用是對(duì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，為細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，排出代謝產(chǎn)物。器官芯片依據(jù)其結(jié)構(gòu)、功能和材料的不同，也采用不同制造工藝。對(duì)于微流控芯片本體，主流加工方法包括光刻法、模塑法、微接觸壓印法、激光刻蝕法、機(jī)械加工以及3D打印等。
光刻法是最經(jīng)典也是應(yīng)用最廣泛的微納加工技術(shù)。優(yōu)點(diǎn)是工藝成熟，加工精度高，可達(dá)亞微米甚至納米級(jí)。缺點(diǎn)是加工材料種類(lèi)有一定局限性，通常是硅或者玻璃材料，另外設(shè)備也比較昂貴，特別是制備掩模板的設(shè)備。
菲林光刻所需的設(shè)備和操作都比較簡(jiǎn)單，通常不需要刻蝕等后續(xù)工藝，采用簡(jiǎn)易紫外光源即可開(kāi)展。其缺點(diǎn)是成形精度較低，只能成形幾十微米以上的結(jié)構(gòu)，其加工精度也可滿(mǎn)足很多器官芯片需求，目前該方法已用于水凝膠材料的芯片制備。
模塑法是最常采用的方法。陽(yáng)模由其他方法(如光刻等)制備得到，由于陽(yáng)模可重復(fù)使用，所以該方法成本較低，適合批量化生產(chǎn)。模塑法制備微流控芯片最典型的方法是選用硅模具和PDMS材料的組合。
微接觸印刷法主要用途是基底的表面改性，但不能用于結(jié)構(gòu)的成形制備。該方法采用的模具為彈性材料，因此也可用于曲面基材的表面改性。
激光刻蝕法是制備微流控芯片的另一方法，主要用于加工PMMA材料，也有人采用該方法加工雙面膠材料。飛秒激光刻蝕法還被用來(lái)加工玻璃等材料，采用該方法甚至制備出了三維微流道。
3D打印制備微流控芯片的主要優(yōu)勢(shì)是可以做到一體化成形，而不需要后續(xù)的鍵合封裝等步驟，另外該方法可制備復(fù)雜結(jié)構(gòu)的微流控芯片。
目前面向微流控芯片的3D打印機(jī)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，如英國(guó)Dolomite公司生產(chǎn)的FluidicFactory系列3D打印機(jī)，該打印機(jī)屬熔融沉積型，采用生物毒性較小的環(huán)烯烴共聚物材料，可用于微流控芯片3D打印直接成形。
3D打印具有操作方便、簡(jiǎn)單快速、可一體化成形的優(yōu)勢(shì)，此外可降低手工芯片組裝的差異性和提高效率，因此在微流控芯片制備方面有著廣闊前景。
幾種主流微流控芯片加工方法
不同微流控芯片加工技術(shù)比較
類(lèi)器官芯片的集成與封裝
加工出的結(jié)構(gòu)都屬于開(kāi)口結(jié)構(gòu)，通常要在開(kāi)口結(jié)構(gòu)上加一蓋板，進(jìn)行封裝。另外有些器官芯片結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，需要分成多個(gè)部分分別制造，隨后再鍵合封裝在一起。常用鍵合技術(shù)包括熱鍵合、膠黏接鍵合以及表面改性鍵合等。
熱鍵合適用批量化生產(chǎn)，但其缺點(diǎn)是鍵合強(qiáng)度較低，容易開(kāi)裂，該方法適用于玻璃、PMMA等材料。膠黏接的方法操作簡(jiǎn)單，成本較低，不需要加熱，并且鍵合強(qiáng)度較高。表面改性鍵合采用紫外光、臭氧或等離子體對(duì)材料的表面進(jìn)行處理，使其表面的物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化，從而提高鍵合表面之間的親和力，可用于PDMS以及PMMA等芯片的鍵合。
類(lèi)器官芯片的細(xì)胞/微組織的制備
細(xì)胞/微組織的制備有不同方式，主要分為定點(diǎn)滴加法和捕獲收集法兩種。定點(diǎn)滴加法采用移液槍等工具將細(xì)胞懸液或者細(xì)胞和水凝膠混合物滴加到芯片特定位置。捕獲收集法是制備器官芯片上微組織最常用的方法，采用重力、電場(chǎng)力、毛細(xì)力等外力或者采用幾何結(jié)構(gòu)約束等將細(xì)胞(或微組織)捕獲收集到特定的區(qū)域并進(jìn)行后續(xù)培養(yǎng)。
器官芯片上的細(xì)胞(或微組織)按照形態(tài)可分為二維和三維。二維組織的制備比較簡(jiǎn)單，將細(xì)胞懸液直接通入芯片中，則細(xì)胞沉降在微流道內(nèi)并貼壁生長(zhǎng)，形成二維平面結(jié)構(gòu)。體內(nèi)有些組織本身呈二維狀態(tài)，如肺泡上皮細(xì)胞、血管上皮細(xì)胞等在體內(nèi)傾向于鋪展成二維，因此在體外制備二維結(jié)構(gòu)完全能夠模擬其功能。
隨著生物材料發(fā)展和加工技術(shù)進(jìn)步，開(kāi)始在器官芯片上培育三維微組織。體內(nèi)器官單元多為三維形貌，在器官芯片上構(gòu)建三維微組織，功能上與在體情況更為接近。器官芯片上構(gòu)建三維微組織更常見(jiàn)方式是采用水凝膠等材料作為細(xì)胞外基質(zhì)，待其交聯(lián)后形成三維多孔網(wǎng)絡(luò)并將細(xì)胞固定在內(nèi)部，從而形成三維微組織。
構(gòu)建器官芯片微組織的另一因素是細(xì)胞來(lái)源，主要包括永生細(xì)胞系、原代細(xì)胞以及干細(xì)胞(或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞)。永生細(xì)胞系是細(xì)胞體外培養(yǎng)最常用的，也是器官芯片中使用最廣泛的細(xì)胞。
其優(yōu)點(diǎn)是形態(tài)比較均一、生長(zhǎng)增殖比較穩(wěn)定，通常有市售可直接購(gòu)買(mǎi)，但其缺點(diǎn)是與體內(nèi)組織表型往往不匹配，細(xì)胞系具有遺傳同質(zhì)性而不具有特異性。原代細(xì)胞是從機(jī)體中取出后用于培養(yǎng)的細(xì)胞，其優(yōu)點(diǎn)是具有個(gè)體差異性能夠更好地反映個(gè)體生理狀態(tài)，難點(diǎn)是細(xì)胞的提取。
干細(xì)胞(誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞)也是從機(jī)體中直接提取的，具有一定分化能力，在合適的體外條件下可分化成特定的目標(biāo)細(xì)胞，干細(xì)胞分化的細(xì)胞攜帶的遺傳信息與在體相同，采用干細(xì)胞構(gòu)建器官芯片可反映個(gè)體差異性。
類(lèi)器官培養(yǎng)基成分
類(lèi)器官芯片的多器官微流控芯片
器官芯片體系的建立以基于對(duì)靶器官簡(jiǎn)化分析的設(shè)計(jì)原則作為指導(dǎo)。首要的是理解靶器官解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，并將其縮小歸納為對(duì)生理機(jī)能所必須的基本元件，這些功能單元再進(jìn)一步被用于識(shí)別關(guān)鍵特點(diǎn)如不同細(xì)胞類(lèi)型、結(jié)構(gòu)組織以及器官特異性生物化學(xué)和生理微環(huán)境，然后設(shè)計(jì)一個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)裝置以復(fù)制這些特點(diǎn)，并通過(guò)微細(xì)加工技術(shù)如軟刻蝕將其制造出來(lái)。
多器官微流控芯片(MOC)將不同器官和組織的細(xì)胞在芯片上培養(yǎng)，以微通道相連，實(shí)現(xiàn)多器官集成化。芯片中可集成數(shù)個(gè)經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的微培養(yǎng)室、灌注通道并同時(shí)培養(yǎng)多種細(xì)胞，利用微流控技術(shù)可以產(chǎn)生精確可控的流體剪切力、周期性變化的機(jī)械力和溶質(zhì)濃度梯度變化的灌注液。
MOC可以用于細(xì)致地分析組織、器官特異性應(yīng)激反應(yīng)，例如循環(huán)免疫細(xì)胞的募集、對(duì)藥物、毒素或其他刺激因素的應(yīng)答等。除此之外，將多個(gè)模擬不同器官、組織的芯片，按照體內(nèi)的關(guān)系，用血管內(nèi)皮組織、血細(xì)胞或是流體介質(zhì)將其連接起來(lái)，就能在體外模仿體內(nèi)不同器官、組織之間的生理作用和藥物分布等。
下圖的MOC系統(tǒng)裝置用微泵設(shè)備來(lái)控制流體的順時(shí)針和逆時(shí)針流動(dòng)，以微通道相連接，在芯片上培養(yǎng)構(gòu)建了可容納腸、肝、皮膚、腎4個(gè)器官的MOC系統(tǒng)，通過(guò)兩個(gè)流動(dòng)回路模擬模擬藥物在腸內(nèi)吸收、肝臟代謝以及腎臟排泄，用于體外檢測(cè)候選藥物安全性和有效性評(píng)估。
多器官微流控芯片系統(tǒng)
MOC系統(tǒng)裝置：(a)包括兩個(gè)聚碳酸酯蓋板，PDMS-玻璃芯片用于承載血流回路(粉紅色)和排泄流動(dòng)回路(黃色)；數(shù)字分別代表腸道(1)，肝臟(2)，皮膚(3)和腎臟(4)組織的4個(gè)組織培養(yǎng)隔室。頂視圖示可以看到血液回路中的3個(gè)測(cè)量點(diǎn)(A、B和C)的位置以及排泄回路中的兩個(gè)測(cè)量點(diǎn)(D、E)。
器官芯片技術(shù)對(duì)類(lèi)器官的作用
1.在微環(huán)境上對(duì)類(lèi)器官的控制
類(lèi)器官的發(fā)育需要在合適時(shí)間、以可控的方式激活相關(guān)信號(hào)通路，以誘導(dǎo)細(xì)胞分化和物理上分離以形成不同細(xì)胞類(lèi)型，并指導(dǎo)自我組織。傳統(tǒng)類(lèi)器官培養(yǎng)需要在特定時(shí)間加入形成素，從而和細(xì)胞分泌的可溶性因子形成干細(xì)胞的生物化學(xué)梯度微環(huán)境，但是這種梯度不易控制，并且成功率不高。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把器官芯片技術(shù)與類(lèi)器官結(jié)合后，這個(gè)問(wèn)題迎刃而解。
有研究發(fā)現(xiàn)，將微液流系統(tǒng)應(yīng)用于建立體外神經(jīng)管發(fā)育模型(圖A)，該微型設(shè)備模擬了sonic hedgehog(Shh)信號(hào)通路和bone morphogenetic protein(BMP)信號(hào)通路，從而成功誘導(dǎo)生成脊髓發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)管。類(lèi)似方法也成功產(chǎn)生化學(xué)梯度微環(huán)境，從而將人腦類(lèi)器官芯片應(yīng)用于研究尼古丁對(duì)皮質(zhì)層發(fā)育的副作用等。
隨著類(lèi)器官變大，僅僅依靠被動(dòng)擴(kuò)散來(lái)獲取養(yǎng)分和氧氣并去除代謝產(chǎn)物的方法不足以滿(mǎn)足它們對(duì)代謝物日益增加的需求，最終導(dǎo)致生長(zhǎng)和成熟失敗。而用器官芯片來(lái)模擬灌注血管可以解決這一問(wèn)題。一個(gè)腫瘤類(lèi)器官芯片模型包含三個(gè)相互聯(lián)系的微液流裝置(圖B)，支持內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成自組裝成3D的灌流血管，并長(zhǎng)成乳腺癌患者的類(lèi)器官結(jié)構(gòu)，利用此裝置通過(guò)血管灌流紫杉醇可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，也可以用其來(lái)篩選患者個(gè)性化的藥物。
胚胎發(fā)育過(guò)程經(jīng)歷了各種類(lèi)型的機(jī)械力。傳統(tǒng)類(lèi)器官模型缺少生物力學(xué)的控制，從而導(dǎo)致發(fā)育不完全，而應(yīng)用微型工程裝置可以為類(lèi)器官產(chǎn)生類(lèi)似于體內(nèi)的機(jī)械力。比如一個(gè)胃芯片模型，將來(lái)源于人類(lèi)多能干細(xì)胞的胃類(lèi)器官培養(yǎng)在人工基底膜上，其空心結(jié)構(gòu)搭配一副微量移液管使液體流入內(nèi)腔，模擬了體內(nèi)胃的腔流動(dòng)和節(jié)律收縮(圖C)。
類(lèi)器官芯片可用于控制微環(huán)境
2.建立組織之間以及多器官之間的相互作用
人體復(fù)雜性來(lái)源于不同組織以及其內(nèi)部組分之間動(dòng)態(tài)的相互作用，模擬這些相互作用對(duì)于體外模擬完整的復(fù)雜生理體系至關(guān)重要。器官芯片為類(lèi)器官體系共培養(yǎng)不同的細(xì)胞和組織類(lèi)型提供了更可控且更有利的設(shè)計(jì)平臺(tái)，例如一個(gè)多小室微型裝置建立的血管-肝臟類(lèi)器官芯片，增強(qiáng)了體外肝臟組織和血管的相互作用，從而增加了肝臟特異性標(biāo)志物的表達(dá)，增強(qiáng)了體外肝臟功能。有研究利用體外微型平臺(tái)共培養(yǎng)不同類(lèi)型的類(lèi)器官，成功共培養(yǎng)了干細(xì)胞來(lái)源的肝臟、腸和胃類(lèi)器官。這類(lèi)多器官系統(tǒng)有助于在臨床前預(yù)測(cè)生物制藥的應(yīng)用模式。
3.減少可變性
與體內(nèi)器官形成不同，類(lèi)器官的發(fā)育在尺寸、結(jié)構(gòu)組織、功能和基因表達(dá)上有大量可變性，而器官芯片技術(shù)為類(lèi)器官提供了一種方法，可以產(chǎn)生類(lèi)似體內(nèi)嚴(yán)謹(jǐn)調(diào)控器官形成的模式，從而減少隨機(jī)性和可變性。
首先，微型設(shè)備機(jī)械自動(dòng)化的精確性和重復(fù)性減少了實(shí)驗(yàn)過(guò)程中(如類(lèi)器官培養(yǎng))由手動(dòng)操作的不一致性帶來(lái)的可變性。其次，微型工程裝置增加了類(lèi)器官培養(yǎng)的密度，使得其處理和分析實(shí)現(xiàn)高通量。
最后，通過(guò)將生物傳感元件合并入培養(yǎng)平臺(tái)，可以持續(xù)篩選類(lèi)器官。比如有研究設(shè)計(jì)了一個(gè)整合了無(wú)標(biāo)記生物傳感器的多器官芯片設(shè)備，用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)心臟和肝臟類(lèi)器官及原代肝臟球狀體，從而可以在高敏感性和廣泛動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)同時(shí)監(jiān)測(cè)高達(dá)8個(gè)不同的靶標(biāo)。
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