源起基金重點(diǎn)關(guān)注——HPV疫苗細(xì)分賽道（一）
HPV疫苗是全球最具商業(yè)價(jià)值的疫苗之一，產(chǎn)量而言占全球疫苗市場(chǎng)約11.5%。中國(guó)首款HPV疫苗于2017年獲批，2020年市場(chǎng)規(guī)模135億元。預(yù)計(jì)到2030年中國(guó)HPV疫苗市場(chǎng)將達(dá)到人民幣690億元，2020-2030年CAGR為17.7%。
HPV簡(jiǎn)介
在女性惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，是全球最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，并且整體呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅女性健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題。大多數(shù)宮頸癌是由HPV感染所致。HPV——人乳頭瘤病毒，屬于乳多空病毒科乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。癥狀表現(xiàn)為尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等。
圖 | HPV感染過(guò)程，來(lái)源：Nat Rev Cancer.，Plotkin’s Vaccines，興業(yè)證券經(jīng)濟(jì)與金融研究院
盡管大多數(shù)HPV感染可能會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)在不經(jīng)任何干預(yù)的情況下而消失，但某些感染可能會(huì)持續(xù)存在并發(fā)展為宮頸癌。WHO數(shù)據(jù)顯示，2020年全球約有60.4萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例和34.2萬(wàn)死亡病例（其中國(guó)內(nèi)新發(fā)和死亡病例分別為11.0萬(wàn)、5.9萬(wàn)）。隨著性病中尖銳濕疣的發(fā)病率急速上升和宮頸癌、肛門(mén)癌等的增多，HPV感染越來(lái)越引起人們的關(guān)注。
HPV疫苗作用原理與臨床應(yīng)用
HPV疫苗接種為全球加速消除宮頸癌的有效手段。大量的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究數(shù)據(jù)表明，HPV宿主的免疫反應(yīng)對(duì)控制HPV感染和相關(guān)病變具有十分重要的作用，HPV癌前病變和宮頸癌患者體內(nèi)普遍存在對(duì)HPV的低免疫狀態(tài)。HPV預(yù)防性疫苗主要以具有天然空間結(jié)構(gòu)的合成L1晚期蛋白病毒樣顆粒作為靶抗原，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生高滴度的血清中和性抗體，以中和病毒，并協(xié)助腫瘤特異性殺傷T淋巴細(xì)胞清除病毒感染。
目前對(duì)HPV疫苗的研究主要針對(duì)高危型HPV，包括預(yù)防性疫苗和治療性疫苗兩大類(lèi)，預(yù)防性疫苗主要通過(guò)誘導(dǎo)有效的體液免疫應(yīng)答即中和抗體的產(chǎn)生來(lái)抵抗HPV感染，而治療性疫苗則主要通過(guò)刺激細(xì)胞免疫應(yīng)答以清除病毒感染或已變異的細(xì)胞。
該等高危HPV感染主要由16型、18型、31型、33型、45型、52型及58型HPV引起，導(dǎo)致了全球約90%的宮頸癌病例，其中HPV16型及18型造成了全球70%的宮頸癌病例。此外，全球約90%的肛門(mén)及生殖器疣病例由HPV6型及11型引起。因此，HPV二價(jià)疫苗（16型及18型）可預(yù)防約70%的宮頸癌，而HPV四價(jià)疫苗（6型、11型、16型及18型）可預(yù)防約70%的宮頸癌及約90%的肛門(mén)及生殖器疣。HPV九價(jià)疫苗進(jìn)一步擴(kuò)大其保護(hù)范圍至約90%的宮頸癌及90%的肛門(mén)及生殖器疣。
全球HPV免疫情況
1.WHO推薦宮頸癌三級(jí)預(yù)防，2030年目標(biāo)“90-70-90”
2020年11月17日，WHO發(fā)布《加速消除宮頸癌的全球戰(zhàn)略》，包括中國(guó)在內(nèi)的194個(gè)成員國(guó)承諾將會(huì)在2030年前實(shí)現(xiàn)：90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種；70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測(cè)方法篩查；90%確診宮頸疾病的女性得到標(biāo)準(zhǔn)治療和正確的疾病管理。
2.全球HPV免疫覆蓋呈啞鈴型分布
高收入國(guó)家：納入NIP并獲得政府推薦，免費(fèi)接種/醫(yī)保支付迅速提升適齡人群滲透率，小年齡組增量市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)。部分國(guó)家（如瑞典、英國(guó)、澳大利亞等）接種率已達(dá)70％-80％。
低/中低收入國(guó)家：2007-2010年P(guān)ATH（Program for Appropriate Technology in Health）在印度等四個(gè)國(guó)家開(kāi)展HPV疫苗試點(diǎn)推廣；2009年，Merck發(fā)起GAP（Gardasil Access Program），在20多個(gè)LLMICs試點(diǎn)推廣HPV疫苗；2011年，GAVI（The Global Alliance for Vaccines and Immunization，全球疫苗免疫聯(lián)盟）開(kāi)始資助HPV疫苗，目前共有71個(gè)LLMICs接受了GAVI的資助。不丹、盧旺達(dá)等接種率均已超90％。
*英國(guó)：加入免疫規(guī)劃后效果立竿見(jiàn)影。英國(guó)從2008年9月開(kāi)始將HPV納入NIP，在學(xué)校為12-13歲女孩提供2劑HPV疫苗（2014年以前為3劑）常規(guī)接種，并在2008-2010年為14-18歲女性提供補(bǔ)種計(jì)劃。接種HPV顯著降低英國(guó)30歲以下女性宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)。在12-13歲接種疫苗的女性中患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)比未接種疫苗的女性低87%，進(jìn)展至CIN3+（官頸上皮內(nèi)瘤樣病變3型）的風(fēng)險(xiǎn)降低97%。由于HPV疫苗的廣泛接種，1995年9月1日后出生的英國(guó)女性中宮頸癌幾乎被消除。
*日本：政府暫停推薦后滲透率急降。日本分別于2009年10月和2011年7月批準(zhǔn)2價(jià)和4價(jià)HPV；2010年10月開(kāi)始，日本中央與地方政府共同成立資助項(xiàng)目，為12-16歲女生免費(fèi)提供HPV疫苗；2013年4月，日本正式將HPV疫苗納入免疫規(guī)劃；同年6月，由于不明原因造成的不良反應(yīng)，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）決定暫停HPV疫苗接種，并撤銷(xiāo)了對(duì)HPV疫苗的推薦。雖然HPV疫苗仍然屬于財(cái)政支付的免費(fèi)疫苗，但仍在2014年出現(xiàn)了斷崖式的下滑，接種率也由之前的-70%驟降至近乎為零（<1%）。
全球HPV疫苗商業(yè)化情況
HPV疫苗在2021年全球十大疫苗品種中位列第1名，且全球市場(chǎng)供需偏緊。HPV疫苗具有較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，預(yù)計(jì)未來(lái)將會(huì)有更多的國(guó)家與地區(qū)將其納入國(guó)家免疫規(guī)劃。2021年市面上HPV疫苗產(chǎn)品銷(xiāo)售額約為60億美元，隨著中國(guó)等新興市場(chǎng)的增長(zhǎng)，未來(lái)全球?qū)m頸癌疫苗市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將以約8%的增長(zhǎng)速度增長(zhǎng)，2027年預(yù)計(jì)將接近百億美元。
圖 | 2022-2027年全球HPV疫苗市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)（單位：億美元）：來(lái)源，前瞻產(chǎn)業(yè)研究院
高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，預(yù)計(jì)未來(lái)將會(huì)有更多的國(guó)家與地區(qū)將其納入國(guó)家免疫規(guī)劃。2021年市面上HPV疫HPV疫苗自上市以來(lái)，逐步被全球各國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)入疫苗防疫體系。
圖|2021年全球疫苗行業(yè)單品銷(xiāo)售TOP10（單位：億美元），來(lái)源：WHO公司年報(bào)，源起基金整理
隨著九價(jià)HPV疫苗上市，已經(jīng)逐漸取代四價(jià)疫苗成為主流產(chǎn)品。根據(jù)葛蘭素史克和默沙東的年報(bào)數(shù)據(jù)，可以側(cè)面反映當(dāng)前九價(jià)HPV疫苗的需求潛力。2021年Gardasil/Gardasil9合計(jì)銷(xiāo)售額約56.73億美元，Cervarix由于2019年的四價(jià)苗與九價(jià)苗的競(jìng)爭(zhēng)，2019年的銷(xiāo)售額僅有0.64億美元，2020年有所恢復(fù)，銷(xiāo)售額達(dá)到1.80億美元，2021年為1.89億美元。
結(jié)語(yǔ)：HPV疫苗是為數(shù)不多的腫瘤預(yù)防性產(chǎn)品之一，在海外已有超過(guò)15年使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于宮頸癌預(yù)防效果立竿見(jiàn)影且經(jīng)歷了時(shí)間考驗(yàn)。同時(shí)HPV疫苗還是全球第二大產(chǎn)值規(guī)模的疫苗品類(lèi)，商業(yè)價(jià)值明顯。在國(guó)內(nèi)“一針難求”的供需關(guān)系下，國(guó)產(chǎn)苗研制成功的進(jìn)口替代效應(yīng)及市場(chǎng)規(guī)模產(chǎn)值放量增長(zhǎng)值得期待。
后續(xù)文章將繼續(xù)分享中國(guó)HPV免疫情況、市場(chǎng)規(guī)模及未來(lái)增長(zhǎng)、國(guó)產(chǎn)疫苗研發(fā)情況等。
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